Am 2. September 1974 wurde das Schulgebäude der jetzigen 46. Oberschule an 25 Klassen mit 747 Schülern übergeben. Diese Neubauschule vom Typ „Dresden“ wurde im Zusammenhang mit dem damals neu errichteten Wohngebiet „Budapester Straße“ anlässlich des 25. Jahrestages der ehemaligen DDR übergeben. Die damalige 46. Polytechnische Oberschule war eine der wenigen Schulen in Dresden, die erweiterten Russischunterricht ab Klasse 3 anboten. Beginnend mit den gesellschaftlichen Veränderungen 1990 vollzog sich auch eine Wende in der Schullandschaft der Südvorstadt. Sie führte dazu, dass aus der 46. Polytechnischen Oberschule Dresden die 46. Mittelschule Dresden wurde. Damit eingesetzt hat eine Profilierung in den Bereichen Sprachen (Französisch) sowie Sozial – und Hauswirtschaft ab Klasse 7.
Mit Einführung der neuen Lehrpläne an den sächsischen Mittelschulen ab dem Jahr 2004 und dem Beginn der neuen Profilausbildung mit dem Fach Wirtschaft-Technik-Haushalt/Soziales (WTH) behielt die 46. Mittelschule Dresden ihren Schwerpunkt mit der zweiten Fremdsprache Französisch bei.Im Rahmen der Gantagsangebote werden außerdem Russisch und Koreanisch für sprachbegeisterte Schüler angeboten.
In der Schullandschaft der Stadt hat sich die 46. Oberschule einen festen Platz erarbeitet. Unsere Schüler kommen aus dem gesamten Stadtgebiet sowie aus den Randgemeinden Dresdens. Eine sehr gute Zusammenarbeit gibt es mit der sich in unmittelbarer Nähe befindenden 14. Grundschule.
Seit dem Schuljahr 2002/2003 ist ein Schulsozialarbeiter an der Schule tätig. Dieses selbstständige Aufgabengebiet wird im Interesse der Schüler verantwortungsvoll mit den aktiven Schulleben koordiniert und kombiniert. Mit Beginn des Schuljahres 2005/2006 wurde eine Schülerbibliothek und ein „Offener Treff“ an der Schule eröffnet. Das Schuljahr 2007/2008 bildete den Beginn der Ganztagsbetreuung an unserer Schule.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeit ist die Vermittlung von Deutschkenntnissen an Kinder mit Migrationshintergrund. In aktuell zwei DaZ-Klassen erlernen Schüler aus über 30 Ländern Grundlagen des Deutschen, die dann nach erfolgter Teil- und Vollintegration systematisch von qualifizierten Lehrern erweitert und auf einen Haupt- bzw. Realschulabschluss vorbereitet werden.
Ab dem zweiten Halbjahr des Schuljahres 2016/ 2017 verlässt die Schule den ursprünglichen Standort und zieht in das neu sanierte Gebäude auf der Andreas – Schubert – Straße 41, wo Schüler und Lehrer ein modernes und zeitgemäßes Lernen und Schulleben erwartet.